La vida política del Cardenal Cisneros comenzará en el mismo año del descubrimiento (1492), cuando el cardenal Mendoza (su gran valedor) le consigue el puesto de confesor de la reina Isabel tras el fallecimiento del anterior, fray Hernando de Talavera.
A partir de entonces los cargos se multiplicarán: provincial de la Orden Franciscana en 1492, arzobispo de Toledo tras la muerte del Cardenal Mendoza (1494), máxima dignidad eclesiástica del reino, acompañando a los reyes a Granada en 1499 en donde iniciará una conversión forzada de los moriscos (que cancela la política "blanda" de fray Hernando de Talavera) que se culminará con una gran hoguera de libros musulmanes en la plaza de la Bibrambla y que, a la postre conducirá a las revueltas de las Alpujarras, cuyo primera fase concluyó con la victoria cristiana, que endureció el tratamiento que se dio a los mudéjares castellanos
Tras el fallecimiento de Isabel, e inmersas las Españas en una dura pugna entre Fernando el Católico (rey de Aragón) y su hija Juana (heredera del reino de Castilla, a la que se intenta deshabilitar por problemas mentales), el Cardenal asumió el mando el interior del país (con Fernando entrampado en las Guerras Italianas), siendo regente de Castilla tras la muerte de Felipe el Hermoso
Esto le traerá el capello cardenalicio (1507) y la dirección de la Inquisición, tomando directamente el mando de la política exterior en el norte de África (conquista de Orán, 1509)
Relieve sobre la toma de Orán
Tras la muerte de Fernando el Católico, Cisneros tendrá que enfrentarse al conflicto de los Comuneros, y morirá en Roa, cuando iba a encontrarse con Carlos I.
Durante todo este periodo de poder dedicó una especial atención a las Indias, estableciendo ordenanzas para su gobierno (en las que se protegía especialmente a los indios) y fomentando su evangelización a través de la orden franciscana a la que pertenecía
